Di truyền biểu sinh là gì, có vai trò và mối liên quan, ảnh hưởng như thế nào đến sức khỏe của con người? Bài viết sau sẽ giải đáp các thắc mắc nêu trên.
1. Giới thiệu chung
Thay đổi biểu sinh là những thay đổi về di truyền ảnh hưởng đến biểu hiện gen (tắt/mở hoạt động của gen bất thường) mà không làm thay đổi trình tự DNA của gen. Di truyền biểu sinh đóng vai trò kiểm soát sự biểu hiện của các gen trong tế bào.
2. Các thay đổi biểu sinh
Các thay đổi biểu sinh có thể chia làm 2 nhóm chính: Thay đổi methyl hóa DNA (DNA methylation) và thay đổi protein liên kết DNA (thay đổi protein Histone – Histone modification).
Methyl hóa DNA (DNA methylation)
Methyl hóa DNA là quá trình thêm nhóm Methyl (CH3) vào carbon số 5 (C5) của Cytosine để tạo thành 5-methyl Cytosine. Ở người, quá trình methyl hóa DNA xảy ra chủ yếu xảy ra ở C5 của đảo CpG (Cytosine – phosphate – Guanin), nằm trên vùng khởi động hoặc vùng tăng cường của gen. Methyl hóa ảnh hưởng đến biểu hiện gen thông qua hoạt hóa các yếu tố ức chế phiên mã hoặc giảm khả năng gắn của vùng khởi động với các yếu tố phiên mã; hypermethylation (tăng methyl hóa) ức chế quá trình phiên mã và giảm biểu hiện gen, ngược lại hypomethylation (giảm methyl hóa) hoạt hóa quá trình phiên mã và tăng biểu hiện gen. Quá trình Methylation được điều hòa bởi các gen mã hóa enzyme xúc tác chuyển nhóm CH3 từ S-adenyl methionine (SAM) sang C5 của Cytosine như DNMT3A, DNMT3B, …..
Thay đổi trên protein Histone (Histone modification)
Histone là các protein đóng vai trò protein lõi để sợi DNA kép quấn xung quanh nhằm tạo thành nucleosome, đơn vị cấu tạo cơ bản của Nhiễm sắc thể, đảm bảo cho sợi DNA dài 2m được cô đặc lại và gói gọn trong nhân tế bào. Mức độ cuộn xoắn của DNA quyết định mức độ phiên mã, các vùng nguyên nhiễm sắc (Euchromatin) chứa nhiều gen hoạt động phiên mã thường cuộn xoắn ít chặt chẽ hơn, tạo điều kiện cho các yếu tố phiên mã và RNA polymerase gắn vào sợi DNA đích, xúc tác cho quá trình phiên mã; các vùng dị nhiễm sắc (heterochromatin) ít gen hoạt động phiên mã thường cuộn xoắn chặt chẽ hơn. Các thay đổi trên protein Histone có thể ảnh hưởng đến mức độ xoắn chặt của DNA, qua đó ảnh hưởng đến khả năng tiếp xúc của DNA đích với yếu tố điều hòa phiên mã, các RNA polymerase và cuối cùng là hoạt động phiên mã của gen. Các thay đổi Histone chủ yếu gồm: methyl hóa, acetyl hóa, ubiquityl hóa, phosphoryl hóa.
3. Vai trò sinh lý của di truyền biểu sinh
Thay đổi biểu sinh đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển của cơ thể người, đặc biệt là trong giai đoạn phôi thai, đảm bảo cho sự biệt hóa và phát triển bình thường của cơ thể. Các quá trình sinh lý được điều hòa bởi thay đổi biểu sinh, gồm: bất hoạt NST X, biệt hóa tế bào, và in dấu gen (gene imprinting).
Bất hoạt NST X: Bộ NST ở người gồm 23 cặp NST, trong đó có 22 cặp NST thường và 1 cặp NST giới tính, khác nhau ở nam và nữ: người nữ gồm hai NST giới tính X, người nam gồm 1 NST X và 1 NST Y. Trên NST X có chứa khoảng 1000 gen chức năng, lớn hơn rất nhiều so với NST Y, để đảm bảo cân bằng về vật chất di truyền giữa nam và nữ, 1 NST X ở người nữ sẽ bị bất hoạt thông qua 2 cơ chế RNA Xist và DNA methylation.
Biệt hóa tế bào: DNA methylation có vai trò điều chỉnh biểu hiện gen đặc hiệu cơ quan, ức chế hoạt động của các gen không cần thiết, qua đó điều chỉnh biệt hóa tế bào phôi từ dạng tế bào gốc đa tiềm năng thành các tế bào chuyên biệt đặc hiệu cơ quan.
In dấu gen: Một số gen trong cơ thể mặc dù có 2 bản sao, nhưng chỉ có một bản sao (có nguồn gốc từ bố hoặc mẹ) hoạt động, bản sao có nguồn gốc từ người còn lại bị bất hoạt. Quá trình bất hoạt này xảy ra trong quá trình hình thành giao tử thông qua các thay đổi biểu sinh.
4. Mối liên quan giữa di truyền biểu sinh và bệnh lý
Chậm phát triển tâm thần vận động
Các nghiên cứu gần đây cho thấy, khoảng 7% các gen được phát hiện thấy ở bệnh nhân chậm phát triển trí tuệ có liên quan đến thay đổi biểu sinh. Các cơ chế gây chậm phát triển trí tuệ liên quan đến thay đổi biểu sinh gồm:
- Đột biến gen mã hóa các yếu tố điều hòa/tham gia vào quá trình thay đổi biểu sinh: đột biến gen ATRX gây chậm phát triển trí tuệ và Alpha thalassemia trên NST X (Alpha-thalassemiaX-linked intellectual disability), đột biến gen MECP2 gây hội chứng Rett, đột biến gen EHMT1 liên quan đến hội chứng Kleefstra, ….
- Tăng số lần lặp CG(G): hội chứng Fragile X. Fragile X là một trong những nguyên nhân hay gặp nhất gây chậm phát triển trí tuệ và tự kỷ, do mất chức năng gen FMR1 trên NST giới tính X. Trong đó, 99% do tăng số lần lặp bộ ba CGG ở vùng 5’ có phiên mã nhưng không mã hóa Protein của gen FMR1, tăng số lần lặp bộ ba CGG dẫn tới tăng methyl háa gen FMR1 và mất chức năng gen. Các biểu hiện chính của Fragile X gồm: rối loạn nhận thức (chậm phát triển trí tuệ), rối loạn hành vi (tự kỷ, tăng động giảm chú ý, rối loạn hành vi), bất thường về thể chất (Khuôn mặt: dài, tai to, trán, cằm rộng; tinh hoàn to sau tuổi dậy thì).
- In dấu gen do hai NST cùng nguồn gốc – UPD: hội chứng Prader Willi do 2 NST 15 có cùng nguồn gốc từ mẹ, hội chứng Angelman do 2 NST 15 có cùng nguồn gốc từ bố,…).
Ung thư
Ung thư là nhóm bệnh đầu tiên được mô tả có liên quan đến thay đổi biểu sinh. Các cơ chế sinh ung thư liên quan đến thay đổi biểu sinh gồm: Giảm methyl hóa oncogen dẫn tới hoạt hóa gen sinh ung thư, tăng methyl hóa gen ức chế ung thư dẫn tới tế bào phân chia không kiểm soát và gây ung thư, mất in dấu gen (loss of imprinting – LOI) các gen bình thường ở trạng thái im lặng. Hiện nay các dấu ấn biểu sinh đang là cơ sở quan trọng trong phát hiện sớm và điều trị đích ung thư.
5. Chẩn đoán bệnh do thay đổi biểu sinh
Chẩn đoán bệnh di truyền biểu sinh chủ yếu dựa vào biểu hiện lâm sàng, tiền sử gia đình và các xét nghiệm sinh học phân tử. Chỉ định xét nghiệm dựa vào từng bệnh lý khác nhau. Ví dụ, đối với Fragile X, có thể phối hợp PCR và Southern Blot; đối với Prader Willi và Angelman có thể sử dụng kỹ thuật MS MLPA để đánh giá methylation hoặc SNP array để phát hiện UPD, giải trình tự gen (NGS) đối với các trường hợp chậm phát triển trí tuệ do đột biến gen mã hóa yếu tố điều hòa di truyền biểu sinh như MECP2, EHMT1, .…
6. Điều trị bệnh di truyền biểu sinh
Khác với các đột biến gen thông thường, thay đổi biểu sinh có khả năng đảo ngược, đây là cơ sở quan trọng trong điều trị đích nhắm vào các thay đổi biểu sinh. Đến nay, một số thuốc điều trị đích đã được nghiên cứu và phát triển, chủ yếu là thuốc điều trị ung thư. Các thuốc này có thể được chia làm 2 nhóm chính: thuốc giảm methyl hóa và thuốc ức chế histone deacetylase
- Thuốc giảm methyl hóa: các thuốc thuộc nhóm này hoạt động theo cơ chế ức chế methyltransferase DNA (DNMT) – enzyme xúc tác quá trình chuyển CH3 từ S-adenyl methionine (SAM) sang C5 của Cytosine dẫn đến giảm quá trình methyl hóa DNA, kích hoạt lại các gen đã bị ức chế. Ví dụ: 5-azacytidine và 5-aza-2′-deoxycytidine
- Thuốc ức chế histone deacetylase: Thuốc ức chế histone deacetylase (HDAC) hoạt động theo cơ chế tăng acetyl hóa histone, dẫn đến tăng biểu hiện gen. Các chất thuộc nhóm HDAC bao gồm: Butyric acid, Trichostatin A , Romidepsin , ….
7. Phòng bệnh
Những bệnh lý di truyền do thay đổi biểu sinh có khả năng di truyền cho thế hệ sau như hội chứng Fragile X, hội chứng Rett,… cần được tư vấn bởi bác sĩ chuyên khoa di truyền, sau khi xác định được biến thể gây bệnh trên người bệnh, khuyến cáo tư vấn xét nghiệm gen cho bố mẹ, trong trường hợp bố mẹ là người mang gen, có thể phòng bệnh bằng chẩn đoán trước sinh hoặc chẩn đoán tiền làm tổ để tránh nguy cơ sinh con mắc bệnh.
Tài liệu tham khảo
- https://www.uptodate.com/contents/principles-of-epigenetics#H197828167
- https://academic.oup.com/bmb/article/85/1/35/291551
- https://www.nature.com/scitable/topicpage/epigenetic-influences-and-disease-895/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6791695/
Trên đây là tất cả những thông tin cần biết về di truyền biểu sinh (epigenetics). Nếu có bất cứ thắc mắc nào cần bác sĩ Phương Hoa giải đáp, vui lòng liên hệ tại đây.
Bác sĩ Phương Hoa
Chuyên gia di truyền y học
Liên hệ với bác sĩ
Website này được xây dựng với mong muốn lan tỏa những thông tin hữu ích trong lĩnh vực di truyền học, trở thành kênh kết nối chuyên môn giữa các bác sĩ, chuyên gia y tế nhằm mang lại sự hỗ trợ tốt nhất cho người bệnh.
