Bệnh ty thể là bệnh lý về di truyền, xảy ra khi ty thể không sản xuất đủ ATP cho tế bào hoạt động. Đa số bệnh ty thể mang tính hệ thống, ảnh hưởng đến nhiều cơ quan khác nhau, rất khó chẩn đoán và hiện vẫn chưa có cách điều trị triệt để.
1. Tổng quan
Ty thể là bào quan nằm trong tế bào chất của tế bào sinh vật nhân thực. Ở người, mỗi tế bào trong cơ thể có thể chứa đến hàng nghìn ty thể. Ty thể được xem là nhà máy sản xuất năng lượng (ATP) chính của tế bào; thông qua quá trình hô hấp tế bào, ty thể chuyển hóa các Pyruvate (là sản phẩm chuyển hóa trung gian của Carbohydrate) thành năng lượng cho các hoạt động của cơ thể như co cơ, dẫn truyền thần kinh, chuyển hóa, …, đồng thời qua đó cũng góp phần ổn định môi trường nội môi và thăng bằng kiềm toan. Khoảng 90% nguồn năng lượng mà cơ thể sử dụng có nguồn gốc từ ty thể.
Ty thể có hệ DNA riêng, khác biệt với DNA trong nhân tế bào, gọi là mtDNA. mtDNA có dạng vòng, mạch đôi, chiều dài khoảng 16.6 kb; gồm 37 gen, mã hóa 2 rRNA, 22 tRNA và 13 protein, các protein này tham gia cấu trúc 4 phức hợp của chuỗi vận chuyển điện tử, gồm phức hợp I, III, IV, V (ATP synthetase); riêng phức hợp II do DNA trong nhân mã hóa. Khác với DNA trong nhân, mtDNA không có intron, ngoại trừ vùng D loop liên quan tới sự tổng hợp và phiên mã DNA thì hầu hết gen ty thể là trình tự mã hóa. Các đặc điểm của mtDNA gồm: dễ đột biến (tỷ lệ đột biến cao gấp 10-20 lần DNA trong nhân), di truyền theo dòng mẹ (chỉ có mẹ truyền đột biến gây bệnh cho con, bố không truyền), tính không đồng nhất (số lượng ty thể ở các loại tế bào khác nhau là khác nhau, trong 1 tế bào có thể tồn tại cả mtDNA wildtype và mtDNA đột biến).
Bệnh ty thể là bệnh lý gây ra do ty thể không sản xuất đủ ATP cho tế bào hoạt động, nguyên nhân do đột biến DNA ty thể hoặc DNA trong nhân, gây thiếu hụt các protein tham gia trong quá trình hô hấp tế bào, dẫn tới thiếu hụt năng lượng cho tế bào hoạt động và rối loạn môi trường nội môi. Hiện nay khoảng hơn 150 đột biến gen được phân loại là gây bệnh, nằm trên 30/37 gen ty thể đã được xác định.
2. Triệu chứng
Biểu hiện của bệnh ty thể thay đổi tương đối đa dạng, bệnh có thể nặng, khởi phát sớm ngay sau sinh, hoặc nhẹ, không biểu hiện rõ ràng cho đến tuổi trưởng thành. Đa số bệnh ty thể có tính hệ thống, ảnh hưởng đến nhiều cơ quan khác nhau, trong đó các cơ quan bị ảnh hưởng nhiều nhất gồm tim, não, cơ, hệ nội tiết với các biểu hiện chậm phát triển, mất thính giác, co giật, đột quỵ, suy tim và tiểu đường. Hiện nay, hơn 120 bệnh ty thể đã được xác định ở người, trong đó các thể bệnh phổ biến nhất gồm: hội chứng Kearns Sayre, hội chứng Melas, hội chứng động kinh giật cơ với sợi cơ đỏ nham nhở (MERRF), hội chứng Leigh, hội chứng Leber.
Hội chứng Kearns Sayre
Bệnh khởi phát muộn, thường dưới 20 tuổi, các biểu hiện chính gồm viêm võng mạc sắc tố, thoái hoá sắc tố võng mạc, mất điều hòa tiểu não, suy giảm nhận thức, động kinh, block nhĩ thất, lùn, mất thính giác, tăng protein dịch não tủy.
Hội chứng động kinh giật cơ với sợi cơ đỏ nham nhở (MERRF)
MERRF đặc trưng bởi tình trạng giật cơ, yếu cơ và cứng khớp tiến triển. Sinh thiết cơ ở những bệnh nhân này có thể thấy hình ảnh sợi cơ đỏ nham nhở. Các biểu hiện khác của bệnh gồm động kinh toàn thể giật cơ, mất điều hòa tiểu não, mất cảm giác ở tứ chi (bệnh thần kinh ngoại biên), chứng mất trí nhớ, mất thính giác, tầm vóc thấp bé.
Hội chứng Melas (bệnh não, cơ, tăng axit lactic giả tai biến mạch máu não từng thời kỳ)
Hội chứng Melas là một rối loạn đa cơ quan, thường khởi phát từ thời thơ ấu, đặc trưng bởi tình trạng nhiễm toan lactic và đột quỵ tái phát, gây ra rối loạn chức năng não bán cấp, liệt nửa người, bán manh, co giật, đau nửa đầu, điếc, mất trí nhớ, nôn mửa và toàn trạng yếu. Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính có thể phát hiện các ổ giảm tỷ trọng, thường ở vùng chẩm, lan tỏa cả chất trắng và chất xám.
Hội chứng Leigh (viêm não tuỷ hoại tử bán cấp)
Hội chứng Leigh thường khởi phát sớm, trước 2 tuổi, đặc trưng bởi tình trạng chậm phát triển hoặc thoái triển tâm thần vận động, mất điều hòa, rối loạn trương lực cơ, liệt vận nhãn ngoài, co giật, nhiễm toan lactic, nôn mửa, xuất hiện các cơn giống như đột quỵ và suy nhược. Một số bệnh nhân có thể kèm theo bệnh cơ và bệnh thần kinh ngoại biên.
Teo thị Leber
Bệnh do đột biến mtDNA, khởi phát muộn, từ 15-30 tuổi, tỷ lệ gặp ở nam cao hơn nữ (nam chiếm 75% các trường hợp). Biểu hiện chủ yếu của bệnh là mất thị lực trung ương do thoái hóa dây thần kinh thị giác. Một số bệnh nhân có thể kèm theo rối loạn nhịp tim.
3. Nguyên nhân
Bệnh ty thể là bệnh lý di truyền, gây ra do đột biến DNA trong nhân hoặc DNA ty thể.
Đột biến DNA trong nhân:
Khoảng 1500 gen trong nhân tham gia mã hóa các protein cần thiết cho hoạt động bình thường của ty thể, gồm phức hợp II của chuỗi vận chuyển điện tử, các enzyme tham gia vào chu trình Krebs, các protein điều hòa quá trình tổng hợp và biểu hiện mtDNA; đột biến các gen này có thể dẫn tới bệnh ty thể. Ước tính đột biến DNA trong nhân chiếm 80% các trường hợp bệnh ty thể khởi phát ở thời thơ ấu, và 20% bệnh ty thể khởi phát tuổi trưởng thành.
Các bệnh ty thể do đột biến DNA trong nhân di truyền theo quy luật Menden, gồm: di truyền lặn trên NST thường, di truyền trội trên NST thường hoặc di truyền liên kết X.
Đột biến DNA ty thể:
Khoảng hơn 150 đột biến trên 30/37 gen ty thể đã được xác định là nguyên nhân gây bệnh ty thể; chủ yếu đột biến điểm và đột biến mất đoạn lớn.
Đa số đột biến mtDNA do di truyền từ mẹ (bố bị bệnh không truyền bệnh cho con); trường hợp này, tỷ lệ tái mắc thay đổi, nguyên nhân do sự phân chia tế bào chất chứa ty thể của tế bào trứng xảy ra một cách hoàn toàn ngẫu nhiên. Kiểu hình của con phụ thuộc tỷ lệ mtDNA đột biến/mtDNA bình thường nhận từ mẹ, con có thể bình thường nếu tỷ lệ mtDNA đột biến/mtDNA bình thường thấp, bệnh nhẹ nếu tỷ lệ này ở mức trung bình và bệnh nặng nếu tỷ lệ này ở mức cao.
Các báo cáo gần đây cho thấy, một tỷ lệ đáng kể đột biến mtDNA mới phát sinh trong quá trình hình thành và phát triển các tế bào sinh dục (trứng và tinh trùng) hoặc phôi thai trong giai đoạn rất sớm (de novo), trường hợp này tỷ lệ tái mắc ở con là rất thấp.
4. Chẩn đoán bệnh ty thể
Chẩn đoán bệnh ty thể khá phức tạp và là thách thức trong thực hành lâm sàng do biểu hiện lâm sàng đa dạng, không điển hình và quy luật di truyền không đồng nhất.
Xét nghiệm đóng vai trò hỗ trợ chẩn đoán: Đánh giá ban đầu dựa vào biểu hiện lâm sàng, quy luật di truyền, các xét nghiệm sinh hóa máu như lactate, Pyruvate máu, …, sinh thiết cơ, chụp cắt lớp vi tính sọ não, đánh giá chức năng tim có vai trò định hướng và hỗ trợ chẩn đoán bệnh ty thể.
Chẩn đoán xác định: Xét nghiệm di truyền xác định biến thể gây bệnh đóng vai trò quyết định trong chẩn đoán xác định bệnh ty thể.
Xét nghiệm phát hiện đột biến DNA trong nhân: nếu kiểu hình điển hình cho một hội chứng cụ thể: giải trình tự (targeted sequencing) các gen liên quan đến hội chứng, nếu kiểu hình không điển hình cho hội chứng nào: giải trình tự toàn bộ exon (WES) hoặc toàn bộ hệ gen (WGS).
Xét nghiệm phát hiện đột biến DNA ty thể: xét nghiệm phát hiện đột biến mất đoạn: Lai phân tử Southern Blot, FISH, real-time PCR; xét nghiệm phát hiện đột biến điểm: giải trình tự gen thế hệ mới NGS.
5. Điều trị bệnh ty thể
Hiện nay, chưa có phương pháp điều trị khỏi bệnh ty thể. Các phương pháp điều trị chủ yếu là điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng theo từng thể bệnh.
6. Phòng bệnh
Bệnh ty thể do đột biến DNA trong nhân
Đối với trường hợp mắc bệnh ty thể do đột biến DNA trong nhân, cần xét nghiệm di truyền cho bố mẹ, khuyến cáo chẩn đoán trước sinh hoặc chẩn đoán tiền làm tổ (PGT-M) để tránh sinh con mắc bệnh.
Bệnh ty thể do đột biến DNA ty thể
Trường hợp mắc bệnh ty thể do đột biến mtDNA, khuyến cáo xét nghiệm di truyền cho mẹ. Tùy vào kết quả xét nghiệm của mẹ để đưa ra tư vấn di truyền thích hợp:
- Mẹ mang cả mtDNA đột biến và mtDNA bình thường: tiên lượng ở con thay đổi do sự phân chia tế bào chất chứa ty thể của tế bào noãn xảy ra ngẫu nhiên, do đó con có thể không mắc bệnh (nếu tỷ lệ mtDNA đột biến nhận được từ mẹ thấp), mắc bệnh nhẹ (nếu tỷ lệ mtDNA đột biến nhận được từ mẹ trung bình) hoặc mắc bệnh nặng (nếu mtDNA đột biến nhận được từ mẹ cao) (hình 1), trường hợp này khuyến cáo chẩn đoán trước sinh hoặc chẩn đoán di truyền tiền làm tổ để lựa chọn phôi khỏe mạnh.
- Mẹ chỉ mang mtDNA đột biến: trường hợp này 100% con chỉ nhận mtDNA đột biến, tuy nhiên biểu hiện bệnh ở con nặng/nhẹ hơn mẹ tùy thuộc vào tính thấm của đột biến. Với trường hợp này tiên lượng ở con rất khó, cặp vợ chồng có thể cân nhắc lựa chọn xin con nuôi, xin trứng để có con khỏe mạnh.
Tài liệu tham khảo
- Gorman GS, Chinnery PF, DiMauro S, et al. Mitochondrial diseases. Nat Rev Dis Primer. 2016;2(1):1-22. doi:10.1038/nrdp.2016.80.
- Sallevelt SCEH, de Die-Smulders CEM, Hendrickx ATM, et al. De novo mtDNA point mutations are common and have a low recurrence risk. J Med Genet. 2017;54(2):73-83. doi:10.1136/jmedgenet-2016-103876.
- Naini A, Gilkerson R, Shanske S, Pang J. Detection of mitochondrial DNA (mtDNA) mutations. Methods Cell Biol. 2020;155:383-400. doi:10.1016/bs.mcb.2019.11.009.
Trên đây là những thông tin cần biết về bệnh ty thể. Nếu có thắc mắc cần bác sĩ Phương Hoa tư vấn và giải đáp, vui lòng liên hệ tại đây.
Bác sĩ Phương Hoa
Chuyên gia di truyền y học
Liên hệ với bác sĩ
Website này được xây dựng với mong muốn lan tỏa những thông tin hữu ích trong lĩnh vực di truyền học, trở thành kênh kết nối chuyên môn giữa các bác sĩ, chuyên gia y tế nhằm mang lại sự hỗ trợ tốt nhất cho người bệnh.
